《細(xì)胞》重磅：首次鑒定出小鼠胰島成體干細(xì)胞，治愈1型糖尿病值得期待
近日，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所曾藝課題組，首次發(fā)現(xiàn)并鑒定了小鼠胰島中的成體干細(xì)胞，隨后建立了胰島類器官培養(yǎng)和長(zhǎng)期擴(kuò)增的體系。研究結(jié)果發(fā)表在《 Cell 》雜志上，治愈1型糖尿病值得期待。
在 1 型糖尿病中，機(jī)體的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將胰島β細(xì)胞當(dāng)作外來入侵者，對(duì)它們進(jìn)行了無情的破壞。至此，這些胰島β細(xì)胞部分或完全失去了產(chǎn)生胰島素的功能，造成體內(nèi)胰島素絕對(duì)缺乏，引起了血糖水平持續(xù)升高，于是糖尿病出現(xiàn)了。
為了滿足機(jī)體對(duì)胰島素的需求，糖尿病患者必須每天攝取胰島素以保持血糖的正常水平，否則血糖水平持續(xù)過高會(huì)引發(fā)一系列的并發(fā)癥。除非恢復(fù)患者的胰島功能，不論自體的還是異體移植，否則患者必須一生調(diào)整自己的血糖。
與 2 型糖尿病不同，通?？梢酝ㄟ^節(jié)食、運(yùn)動(dòng)等生活方式的改變來逆轉(zhuǎn)，已經(jīng)有很多奇跡產(chǎn)生。但迄今為止，科學(xué)家們尚未找出如何預(yù)防或治愈 1 型糖尿病的方法。
胰島上的細(xì)胞居民們
既然 1 型糖尿病是由胰島β細(xì)胞受損，導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足造成的，我們就來談?wù)勗趺锤玫卣{(diào)控胰島素分泌。
作為人體內(nèi)唯一可以降低血糖的激素——胰島素——來源于胰島（pancreatic islets （langerhans）) 。顧名思義，胰島是許多大小不等和形狀不定的細(xì)胞團(tuán)，猶如一個(gè)個(gè)小島散布在胰腺的各處。胰島上居住著不同的居民，各自有著各自的絕技。胰島中的細(xì)胞主要由α細(xì)胞，β細(xì)胞，δ細(xì)胞和pp細(xì)胞組成。其中 α細(xì)胞占20％，分泌胰高血糖素，負(fù)責(zé)血糖的升高；β細(xì)胞占高達(dá)70％，分泌胰島素，負(fù)責(zé)血糖的降低；δ細(xì)胞占10％，分泌生長(zhǎng)抑素；pp細(xì)胞數(shù)量很少，分泌胰多肽。
胰島上的細(xì)胞居民們
針對(duì)糖尿病，我們的目標(biāo)是拯救胰島素，所以我們的目光牢牢盯住了這個(gè)可分泌胰島素的胰島 β細(xì)胞！沒錯(cuò)，就是你！
從多能干細(xì)胞到胰島β細(xì)胞
開動(dòng)腦筋想一想，如果想要增加體內(nèi)胰島素分泌，有哪些辦法？
這自然難不住我們的研究人員。五花八門增加胰島β細(xì)胞的方法如同雨后春筍一樣出來了：
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移植異體胰島細(xì)胞（比如捐贈(zèng)），但這個(gè)來源很有限。
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移植動(dòng)物胰島細(xì)胞（比如豬），畢竟豬的胰島素與人的只有一個(gè)氨基酸的差別，這個(gè)方向可以探索。隨著CRISPR-Cas9技術(shù)的興起，可能更接近成功。
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可以把胰島β細(xì)胞的祖先——胚胎干細(xì)胞（ESC），在體外大量增殖，誘定向分化變成β細(xì)胞，再送回體內(nèi)。
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還有更神奇的，取一小塊皮膚的細(xì)胞在體外培養(yǎng)，經(jīng)誘導(dǎo)分化，返老還童變成iPSC，再定向變成β細(xì)胞，再送回體內(nèi)。
然而，理論是豐滿的，現(xiàn)實(shí)卻是骨感的，這些方法確實(shí)是能夠增加體內(nèi)一些胰島β細(xì)胞，但獲得不被免疫系統(tǒng)排斥的功能性胰島β細(xì)胞依然困難重重。
在這方面，走得最遠(yuǎn)的依然是大名鼎鼎的哈佛大學(xué)道格拉斯?梅爾頓（Douglas Melton） 教授。他先解決了從多能干細(xì)胞(ESC/iPSC)定向誘導(dǎo)分化來獲取功能性胰島β細(xì)胞的方法，并在不久前還改進(jìn)了將多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的過程，將轉(zhuǎn)化干細(xì)胞樣本中的β細(xì)胞純度從30%提高到80%。在應(yīng)用方面，梅爾頓先生還開發(fā)出“封裝式”胰島法，既可以讓移植后的胰島分泌胰島素，又可以避開自身免疫系統(tǒng)的攻擊。
從多能干細(xì)胞到胰島功能細(xì)胞的體外分化及重組。（圖片來源：Nature）
胰島干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)
一直以來，胰島中是否存在成體干細(xì)胞飽受爭(zhēng)議。因此，發(fā)現(xiàn)并且鑒定胰島成體干細(xì)胞是一個(gè)長(zhǎng)期難題。如果明確成人胰島中有成體干細(xì)胞，梅爾頓先生也不會(huì)繞個(gè)大圈子，從多能干細(xì)胞中獲得胰島β細(xì)胞。
梅爾頓先生解決的難題再多，也還是局限于異體胰島β細(xì)胞。今天，我們很高興地看到，在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所曾藝課題組首次發(fā)現(xiàn)并鑒定了小鼠胰島中的成體干細(xì)胞，隨后建立了胰島類器官培養(yǎng)和長(zhǎng)期擴(kuò)增的體系。
曾藝課題組文章的思路是這樣的：通過高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，從茫茫胰島細(xì)胞中找到一個(gè)具有上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化特性的Procr細(xì)胞；經(jīng)過驗(yàn)證，這個(gè)Procr細(xì)胞屬于未分化狀態(tài)的細(xì)胞；通過譜系示蹤實(shí)驗(yàn)，在小鼠體內(nèi)可分化成胰島的全部類型細(xì)胞；隨后成功建立了具有功能的胰島類器官和長(zhǎng)期擴(kuò)增的體系，并且能夠恢復(fù)糖尿病小鼠的血糖水平。
發(fā)現(xiàn)并鑒定了小鼠胰島的Procr+成體干細(xì)胞（左）；建立胰島類器官培養(yǎng)和長(zhǎng)期擴(kuò)增的體系（右）。
這項(xiàng)研究意義重大，首次發(fā)現(xiàn)并鑒定出小鼠胰島中的成體干細(xì)胞的身份，解決了長(zhǎng)期以來成體胰島是否存在干細(xì)胞這一爭(zhēng)議性問題，是干細(xì)胞基礎(chǔ)研究的重大突破。建立了具有功能性胰島類器官培養(yǎng)和長(zhǎng)期擴(kuò)增的體系，尤其多細(xì)胞共培養(yǎng)體系，這是一套新的培養(yǎng)體系，可以源源不斷地獲得可用于移植的胰島β細(xì)胞。雖然這項(xiàng)工作是基于小鼠的，但為在成人體內(nèi)找到相應(yīng)的胰島干細(xì)胞開拓了新的思路。或許在不久的將來，人類會(huì)開啟胰島細(xì)胞治療1型糖尿病的新時(shí)代！
參考資料：
[1] Charting cellular identity during human in vitroβ-cell differentiation Nature May 2019 vol.569
[2] How to make a functional β-cell Development 2013 vol.140, 2472-2483
[3]Long-Term Expansion of Pancreatic Islet Organoids from Resident Procr+ Progenitors cell 2020
[4]Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes cell 2017
