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《細(xì)胞》重磅:首次鑒定出小鼠胰島成體干細(xì)胞,治愈1型糖尿病值得期待


 

近日,中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所曾藝課題組,首次發(fā)現(xiàn)并鑒定了小鼠胰島中的成體干細(xì)胞,隨后建立了胰島類器官培養(yǎng)和長(zhǎng)期擴(kuò)增的體系。研究結(jié)果發(fā)表在《 Cell 》雜志上,治愈1型糖尿病值得期待。

 

在 1 型糖尿病中,機(jī)體的免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將胰島β細(xì)胞當(dāng)作外來入侵者,對(duì)它們進(jìn)行了無情的破壞。至此,這些胰島β細(xì)胞部分或完全失去了產(chǎn)生胰島素的功能,造成體內(nèi)胰島素絕對(duì)缺乏,引起了血糖水平持續(xù)升高,于是糖尿病出現(xiàn)了。

為了滿足機(jī)體對(duì)胰島素的需求,糖尿病患者必須每天攝取胰島素以保持血糖的正常水平,否則血糖水平持續(xù)過高會(huì)引發(fā)一系列的并發(fā)癥。除非恢復(fù)患者的胰島功能,不論自體的還是異體移植,否則患者必須一生調(diào)整自己的血糖。

與 2 型糖尿病不同,通??梢酝ㄟ^節(jié)食、運(yùn)動(dòng)等生活方式的改變來逆轉(zhuǎn),已經(jīng)有很多奇跡產(chǎn)生。但迄今為止,科學(xué)家們尚未找出如何預(yù)防或治愈 1 型糖尿病的方法。

胰島上的細(xì)胞居民們

既然 1 型糖尿病是由胰島β細(xì)胞受損,導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足造成的,我們就來談?wù)勗趺锤玫卣{(diào)控胰島素分泌。

 

作為人體內(nèi)唯一可以降低血糖的激素——胰島素——來源于胰島(pancreatic islets (langerhans)) 。顧名思義,胰島是許多大小不等和形狀不定的細(xì)胞團(tuán),猶如一個(gè)個(gè)小島散布在胰腺的各處。胰島上居住著不同的居民,各自有著各自的絕技。胰島中的細(xì)胞主要由α細(xì)胞,β細(xì)胞,δ細(xì)胞和pp細(xì)胞組成。其中 α細(xì)胞占20%,分泌胰高血糖素,負(fù)責(zé)血糖的升高;β細(xì)胞占高達(dá)70%,分泌胰島素,負(fù)責(zé)血糖的降低;δ細(xì)胞占10%,分泌生長(zhǎng)抑素;pp細(xì)胞數(shù)量很少,分泌胰多肽。

胰島上的細(xì)胞居民們

 

針對(duì)糖尿病,我們的目標(biāo)是拯救胰島素,所以我們的目光牢牢盯住了這個(gè)可分泌胰島素的胰島 β細(xì)胞!沒錯(cuò),就是你!

從多能干細(xì)胞到胰島β細(xì)胞

開動(dòng)腦筋想一想,如果想要增加體內(nèi)胰島素分泌,有哪些辦法?

 

這自然難不住我們的研究人員。五花八門增加胰島β細(xì)胞的方法如同雨后春筍一樣出來了:

 

  1. 移植異體胰島細(xì)胞(比如捐贈(zèng)),但這個(gè)來源很有限。

  2. 移植動(dòng)物胰島細(xì)胞(比如豬),畢竟豬的胰島素與人的只有一個(gè)氨基酸的差別,這個(gè)方向可以探索。隨著CRISPR-Cas9技術(shù)的興起,可能更接近成功。

  3. 可以把胰島β細(xì)胞的祖先——胚胎干細(xì)胞(ESC),在體外大量增殖,誘定向分化變成β細(xì)胞,再送回體內(nèi)。

  4. 還有更神奇的,取一小塊皮膚的細(xì)胞在體外培養(yǎng),經(jīng)誘導(dǎo)分化,返老還童變成iPSC,再定向變成β細(xì)胞,再送回體內(nèi)。

 

然而,理論是豐滿的,現(xiàn)實(shí)卻是骨感的,這些方法確實(shí)是能夠增加體內(nèi)一些胰島β細(xì)胞,但獲得不被免疫系統(tǒng)排斥的功能性胰島β細(xì)胞依然困難重重。

 

在這方面,走得最遠(yuǎn)的依然是大名鼎鼎的哈佛大學(xué)道格拉斯?梅爾頓(Douglas Melton) 教授。他先解決了從多能干細(xì)胞(ESC/iPSC)定向誘導(dǎo)分化來獲取功能性胰島β細(xì)胞的方法,并在不久前還改進(jìn)了將多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的過程,將轉(zhuǎn)化干細(xì)胞樣本中的β細(xì)胞純度從30%提高到80%。在應(yīng)用方面,梅爾頓先生還開發(fā)出“封裝式”胰島法,既可以讓移植后的胰島分泌胰島素,又可以避開自身免疫系統(tǒng)的攻擊。

從多能干細(xì)胞到胰島功能細(xì)胞的體外分化及重組。(圖片來源:Nature)

 

胰島干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

一直以來,胰島中是否存在成體干細(xì)胞飽受爭(zhēng)議。因此,發(fā)現(xiàn)并且鑒定胰島成體干細(xì)胞是一個(gè)長(zhǎng)期難題。如果明確成人胰島中有成體干細(xì)胞,梅爾頓先生也不會(huì)繞個(gè)大圈子,從多能干細(xì)胞中獲得胰島β細(xì)胞。

 

梅爾頓先生解決的難題再多,也還是局限于異體胰島β細(xì)胞。今天,我們很高興地看到,在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上,中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所曾藝課題組首次發(fā)現(xiàn)并鑒定了小鼠胰島中的成體干細(xì)胞,隨后建立了胰島類器官培養(yǎng)和長(zhǎng)期擴(kuò)增的體系。

 

曾藝課題組文章的思路是這樣的:通過高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,從茫茫胰島細(xì)胞中找到一個(gè)具有上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化特性的Procr細(xì)胞;經(jīng)過驗(yàn)證,這個(gè)Procr細(xì)胞屬于未分化狀態(tài)的細(xì)胞;通過譜系示蹤實(shí)驗(yàn),在小鼠體內(nèi)可分化成胰島的全部類型細(xì)胞;隨后成功建立了具有功能的胰島類器官和長(zhǎng)期擴(kuò)增的體系,并且能夠恢復(fù)糖尿病小鼠的血糖水平。

發(fā)現(xiàn)并鑒定了小鼠胰島的Procr+成體干細(xì)胞(左);建立胰島類器官培養(yǎng)和長(zhǎng)期擴(kuò)增的體系(右)。

 

 

這項(xiàng)研究意義重大,首次發(fā)現(xiàn)并鑒定出小鼠胰島中的成體干細(xì)胞的身份,解決了長(zhǎng)期以來成體胰島是否存在干細(xì)胞這一爭(zhēng)議性問題,是干細(xì)胞基礎(chǔ)研究的重大突破。建立了具有功能性胰島類器官培養(yǎng)和長(zhǎng)期擴(kuò)增的體系,尤其多細(xì)胞共培養(yǎng)體系,這是一套新的培養(yǎng)體系,可以源源不斷地獲得可用于移植的胰島β細(xì)胞。雖然這項(xiàng)工作是基于小鼠的,但為在成人體內(nèi)找到相應(yīng)的胰島干細(xì)胞開拓了新的思路。或許在不久的將來,人類會(huì)開啟胰島細(xì)胞治療1型糖尿病的新時(shí)代!

 

參考資料:

[1] Charting cellular identity during human in vitroβ-cell differentiation  Nature May 2019 vol.569

[2] How to make a functional β-cell Development  2013 vol.140, 2472-2483  

[3]Long-Term Expansion of Pancreatic Islet Organoids from Resident Procr+ Progenitors cell   2020

[4]Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes cell  2017