根據(jù)臨床前研究和部分臨床研究，干細(xì)胞療法有望治療一些難治性、退行性疾病。未來(lái)，隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷發(fā)展和相關(guān)技術(shù)的突破，干細(xì)胞將惠及更多的患者。干細(xì)胞的分化

干細(xì)胞的分化

干細(xì)胞有望治療脊髓損傷

脊髓損傷（spinal cord injury）是一種較為常見的、但是后果嚴(yán)重的外傷。通常會(huì)造成受傷部位以下部分或全部癱瘓，使患者終身殘疾。高位損傷，如頸椎受傷患者生活無(wú)法自理，給患者及其家庭帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。

2020年初，Mohamad Khazaei等人發(fā)現(xiàn)在嚙齒動(dòng)物的脊髓微環(huán)境中，脊髓損傷誘導(dǎo)的Notch激活使得移植到它們體內(nèi)的神經(jīng)祖細(xì)胞（NPC）的命運(yùn)偏向星形膠質(zhì)細(xì)胞；在篩選潛在的調(diào)節(jié)Notch信號(hào)的臨床相關(guān)因子的過(guò)程中，他們鑒定出神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ GDNF）；GDNF通過(guò)介導(dǎo)DLK1（delta-like 1 homolog）表達(dá)來(lái)減弱Notch信號(hào)，這與GDNF對(duì)細(xì)胞存活的影響無(wú)關(guān)。當(dāng)移植到頸脊髓損傷的嚙齒動(dòng)物模型中時(shí)，表達(dá)GDNF的人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生性NPC（, hIPSC-NPC）與對(duì)照細(xì)胞相比，更多地分化為神經(jīng)元。此外，GDNF表達(dá)促進(jìn)了對(duì)內(nèi)源性組織的保護(hù)并增強(qiáng)了移植細(xì)胞的電整合，從而共同改善了神經(jīng)行為的恢復(fù)。這些研究結(jié)果表明調(diào)節(jié)受損的脊髓微環(huán)境可能會(huì)改善NPC移植后的功能恢復(fù)。

2019年12月，Yasuhiro Shiga等人在實(shí)驗(yàn)室中，將一種改良形式的組織型纖溶酶原激活劑（tPA）添加到神經(jīng)祖細(xì)胞中，15分鐘后，將tPA處理或未處理的神經(jīng)祖細(xì)胞注入嚴(yán)重脊髓損傷大鼠模型。治療兩個(gè)月后，他們發(fā)現(xiàn)，tPA處理的神經(jīng)祖細(xì)胞比未經(jīng)過(guò)tPA處理的神經(jīng)祖細(xì)胞多2.5倍。而且，tPA處理過(guò)的神經(jīng)祖細(xì)胞已經(jīng)開始分化為成熟的神經(jīng)元。更令人吃驚的是，事實(shí)證明，接受治療四個(gè)月后大鼠的運(yùn)動(dòng)能力增加了三倍。

2019年初，日本有條件地批準(zhǔn)上市了一款治療脊髓損傷的間充質(zhì)干細(xì)胞療法。這款干細(xì)胞療法名稱為Stemirac——首先要抽取患者的約50毫升骨髓液和血液，并提取其中的間充質(zhì)干細(xì)胞，再在將這些干細(xì)胞擴(kuò)增至5千萬(wàn)到2億個(gè)細(xì)胞數(shù)量，然后在損傷發(fā)生后的3-8周內(nèi)將擴(kuò)增后的干細(xì)胞靜脈注射到患者體內(nèi)。在臨床試驗(yàn)中，13名患者接受了試驗(yàn)性治療，其中12人病情有所改善。具體而言，就是12名患者的評(píng)估指標(biāo)——美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)的“損傷程度”至少提高了一個(gè)等級(jí)。更令人興奮的是，有1名完全癱瘓的病人經(jīng)過(guò)治療后恢復(fù)了腳的移動(dòng)能力。所謂的有條件批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)，就是這個(gè)團(tuán)隊(duì)可以出售這種療法，并且有7年的時(shí)間來(lái)證明它的有效性。也就是說(shuō)在未來(lái)7年里，這個(gè)團(tuán)隊(duì)需要收集參與者的數(shù)據(jù)，并證明這種療法的有效性。

不過(guò)，對(duì)于本次的有條件批準(zhǔn)，國(guó)際上有專家在《自然》新聞上發(fā)表了不同的看法，他們認(rèn)為這款療法尚缺乏大規(guī)模的、雙盲研究驗(yàn)證。根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，顯示療效的臨床試驗(yàn)僅基于13名參與者，并且沒有對(duì)照組，就這樣有條件審批過(guò)于草率。

2018年8月，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)道，他們利用人多能性干細(xì)胞（hPSC）成功地產(chǎn)生脊髓神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）。這些脊髓神經(jīng)干細(xì)胞分化為不同的能夠在整個(gè)脊髓中擴(kuò)散的細(xì)胞群體，而且能夠在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)加以維持。在將體外培養(yǎng)的源自hPSC的脊髓神經(jīng)干細(xì)胞移植到受損的大鼠脊髓中之后，這些研究人員注意到這些移植物富含興奮性神經(jīng)元，讓大量的軸突長(zhǎng)距離延伸，讓它們形成的靶結(jié)構(gòu)接受神經(jīng)支配，并且能夠?qū)崿F(xiàn)強(qiáng)健的皮質(zhì)脊髓再生。

干細(xì)胞有望治療漸凍人癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），俗稱漸凍人癥，是一種累及脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核及錐體束，具有上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害并存的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要特征為選擇性侵犯上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，出現(xiàn)進(jìn)行性加重的肌肉萎縮、肌無(wú)力及錐體束征。ALS是致命的，80％～90％的患者于發(fā)病后3～5年死于延髓麻痹、呼吸肌麻痹或肺部感染。

2016年7月，BrainStorm細(xì)胞療法公司開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)。初期結(jié)果顯示，對(duì)于ALS患者，成人干細(xì)胞治療（NurOwn）移植是安全的且耐受性良好，可能產(chǎn)生有臨床意義的獲益。在治療期間，治療組患者的某些炎癥標(biāo)志物在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少，而安慰劑組中則沒有。

2016年6月，一項(xiàng)針對(duì)ALS患者的II期臨床試驗(yàn)中將15名ALS患者分為五個(gè)治療組，分別接受不同劑量的干細(xì)胞注射。該研究為開放試驗(yàn)，并不是雙盲，病人知道他們將接受干細(xì)胞治療。

所有參與者都接受了C3和C5區(qū)域之間頸部脊髓雙側(cè)干細(xì)胞注射，劑量最高的治療組在頸部脊髓和腰椎都進(jìn)行了雙側(cè)注射，不同劑量治療組注射的干細(xì)胞數(shù)量在200萬(wàn)到1600萬(wàn)之間。隨后，進(jìn)行了9個(gè)月隨訪，利用ALS功能評(píng)定量表評(píng)估了疾病進(jìn)展情況。將接受治療組與對(duì)照組進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)兩組病人在疾病進(jìn)展速度上沒有出現(xiàn)差異。雖然樣本量有點(diǎn)小，但認(rèn)為將干細(xì)胞移植到病人的脊髓中已經(jīng)具備安全性，有望擴(kuò)大臨床試驗(yàn)樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證干細(xì)胞療法治療ALS的效果。

干細(xì)胞有望治療帕金森病

帕金森?。≒D）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國(guó)65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。

帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體多巴胺含量顯著性減少而致病。

在過(guò)去，PD中的大多數(shù)移植研究使用來(lái)自流產(chǎn)胚胎的人類細(xì)胞。雖然細(xì)胞可以存活并保持活性多年，但存在倫理問題：胎兒細(xì)胞供應(yīng)有限、個(gè)體差異很大，難以控制質(zhì)量。只有一些患者受益，一些患者則會(huì)出現(xiàn)副作用。使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)于2018年在日本啟動(dòng)。

2018年11月，Yixi Chen等人構(gòu)建出對(duì)帕金森病有抵抗力的人胚胎干細(xì)胞（hESC）。具體而言，他們利用一種稱為CRISPR/Cas9n的先進(jìn)技術(shù)切除hESC中的DNA片段。在這樣做的過(guò)程中，他們剔除了與有毒性的團(tuán)塊（稱為路易小體）形成相關(guān)的基因SNCA，其中這種毒性團(tuán)塊形成是帕金森患者中的腦細(xì)胞的一種典型特征。在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中，這些干細(xì)胞在培養(yǎng)皿中可被轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。它們隨后在接受一種化學(xué)試劑處理后就可導(dǎo)致路易小體形成。他們發(fā)現(xiàn)相比于未經(jīng)過(guò)基因編輯的神經(jīng)元，經(jīng)過(guò)基因編輯的神經(jīng)元并沒有形成有毒性團(tuán)塊。不過(guò)，這一進(jìn)展可能對(duì)患有帕金森病的年輕患者和患有侵襲性帕金森病的患者是最有益的，但是它還需在人體試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。

2018年10月，日本京都大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)生Takayuki Kikuchi利用一種技術(shù)將iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的多巴胺前體細(xì)胞。他們隨后將240萬(wàn)個(gè)多巴胺前體細(xì)胞植入到一名50多歲的患者的大腦中。這名患者表現(xiàn)良好，到目前為止沒有出現(xiàn)重大不良反應(yīng)。六個(gè)月后，如果沒有出現(xiàn)并發(fā)癥，將植入另外240萬(wàn)個(gè)多巴胺前體細(xì)胞。

2017年8月，日本京都大學(xué)干細(xì)胞科學(xué)家Jun Takahashi通過(guò)將源自人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元移植到帕金森病猴子的大腦中，改善了它們的癥狀。相比于溶劑注射對(duì)照組食蟹猴，7只接受源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞移植的食蟹猴在至少一年內(nèi)表現(xiàn)出40%～50%的癥狀改善。研究證實(shí)這些多巴胺能神經(jīng)元前體細(xì)胞在體內(nèi)產(chǎn)生多巴胺，而且產(chǎn)生水平大約是正常食蟹猴中的一半。這些移植細(xì)胞也產(chǎn)生神經(jīng)纖維，在實(shí)驗(yàn)中存活24個(gè)月，而且不會(huì)形成畸胎瘤。

造血干細(xì)胞有望治療多種難治性疾病

造血干細(xì)胞的來(lái)源主要包括骨髓、外周血和臍帶血。造血干細(xì)胞移植可用于治療急、慢性白血病和某些惡性腫瘤等多種重大疾病。

2019年10月，來(lái)自美國(guó)的研究人員報(bào)道造血干細(xì)胞移植可逆轉(zhuǎn)視神經(jīng)脊髓炎的疾病?；颊咴诖_診后5年內(nèi)失明和失去行走的能力。大多數(shù)患者在接受造血干細(xì)胞移植5年后保持良好。

2019年1月，Richard Burt等人在JAMA上發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，它表明在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者中，造血干細(xì)胞移植可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能障礙，在5年多的時(shí)間里，大多數(shù)患者延緩或阻止了進(jìn)一步的進(jìn)行性功能障礙，或者出現(xiàn)新的疾病活動(dòng)的跡象。

2016年，美國(guó)研究人員首次開展異體造血干細(xì)胞治療治療阿爾茲海默氏癥引起的輕度至中度癡呆癥的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其安全性、耐受性及初期效果。計(jì)劃招募大約40名，這些研究對(duì)象在被招募前至少三個(gè)月被診斷為因阿爾茲海默氏癥引發(fā)的輕度至中度癡呆癥。

干細(xì)胞對(duì)于再生醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)療的意義毋庸置疑，它為生命醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了莫大的源泉和支撐。未來(lái)，隨著科學(xué)家們不斷取得新的突破，利用干細(xì)胞治療一些難治性、退行性疾病有望為更多患者帶來(lái)福音。

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