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世界糖尿病日丨@糖友們，機密文件請查收！

 

      今天是世界糖尿病日，讓我們來聊一聊富貴病的旗艦版——糖尿病。

 

 

      糖尿病被稱為現(xiàn)代疾病中的“第二大殺手”，據(jù)糖尿病聯(lián)合會調(diào)查發(fā)布的最新報告指出：20歲以上的成年人中，有近10%的人患有糖尿病，其中大約有一半的人沒有診斷；每13個人中就有一個在耐糖方面有異常；有6個新生兒的出生，就有一位孕媽在孕期受到高血糖的影響；每8秒就有一個人死于糖尿病和糖尿病并發(fā)癥。

 
      目前全球有4.63億的糖尿病患者，我國就占據(jù)了1/4，大約有1.164億人患有糖尿病，并且越來越趨向年輕化且快速增長，給人們帶來了沉重的健康和經(jīng)濟負擔。
 

糖尿病治療現(xiàn)狀與不足

 
      糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。持續(xù)高血糖與長期代謝異?？蓪е氯斫M織器官功能障礙或衰竭，常見的糖尿病慢性并發(fā)癥包括糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎臟疾病(DKD)、糖尿病足(DF)、糖尿病心肌病、糖尿病骨病等[1]。
 
      目前，糖尿病并發(fā)癥高達100多種，是已知并發(fā)癥最多的一種疾病。臨床數(shù)據(jù)顯示，糖尿病發(fā)病后10年左右，將有30%-40%的患者至少會發(fā)生一種并發(fā)癥，且并發(fā)癥一旦產(chǎn)生，藥物治療很難逆轉(zhuǎn)。目前，臨床上對糖尿病一直是對癥治療，只能用飲食和運動療法以及各種藥物來降低血糖，以延緩和減少并發(fā)癥的發(fā)生，這些傳統(tǒng)的治療方案效果不顯著，嚴重影響到糖尿病患者治療的最佳時機。
 
      可是你知道嗎？干細胞療法在各個領(lǐng)域中已展現(xiàn)出巨大的潛力，也為糖尿病患者帶來新的希望。例如應用外源性的胰島素治療糖尿病時，胰島素用量不足常導致血糖控制不良，進而損害全身各個系統(tǒng)；用量過多則血糖濃度過低甚至昏厥，所以單純應用胰島素控制血糖難以模擬生理狀態(tài)下胰島β細胞對血糖的調(diào)控，而新的細胞替代治療成為了研究熱點。
 

骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)移植治療糖尿病的機制

 
      研究表明，BMSCs移植后可通過歸巢作用定向遷移到損傷部位，然后BMSCs主要通過分泌多種細胞因子防止胰島細胞損傷，抑制胰島細胞凋亡，促進胰島細胞再生及損傷后的血管新生和外源性胰島再血管化，免疫調(diào)節(jié)，改善胰島素抵抗，激活內(nèi)源性干細胞分化成胰島素生成細胞(IPCs)等方式治療糖尿病[2-6]。
 
1、具有非HLA限制性的免疫抑制特性，可調(diào)節(jié)多種細胞之間的平衡，減少炎癥因子的分泌，抑制受體中T細胞、樹突細胞、NK細胞的激活和增殖，減少自體免疫細胞對胰島細胞的攻擊。
 
2、通過分泌TGF-β、肝細胞生長因子(HGF)和IL-6等細胞因子，促進具有抗低氧作用的保護性基因的表達，抑制細胞凋亡。
 
3、通過分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL-6、IL-8、人類生長因子(HGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等血管源性的旁分泌因子和基質(zhì)金屬蛋白酶進行免疫調(diào)節(jié)和建立移植物血管網(wǎng)絡。
 
4、通過影響胰島素信號傳導通路中關(guān)鍵靶分子，如胰島素受體底物1(IRS-1)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B?GluT4的表達及磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)IR。
 
5、BMSCs在含有眾多轉(zhuǎn)錄因子和信號分子的環(huán)境中通過兩步法可被誘導分化為胰島素分泌細胞(IPCs)，且BMSCs比脂肪來源的間充質(zhì)干細胞能分化出更多的IPCs。
 

骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)移植治療糖尿病的臨床應用

 

案例一：骨髓間充質(zhì)干細胞治療Ⅰ型糖尿病

 

      2003年，Malmegrim等[7]首先在臨床應用BMSCs移植治療Ⅰ型糖尿?。═1DM），并證明了其安全有效。研究對象：20人（不使用外源性胰島素的情況下血糖水平控制良好）。結(jié)果：12個研究對象維持不依賴胰島素31個月(14-52個月）；8個研究對象應用小劑量(0.1-0.3IU/kg)胰島素控制血糖，受體C-P水平增加，HbA1c水平下降。結(jié)論：對研究對象平均29.8個月(7-58個月)的隨訪肯定了BMSCs移植治療糖尿病的安全性及有效性。

 
案例二：骨髓間充質(zhì)干細胞治療Ⅱ型糖尿病

 

      2015年，為驗證BMSCs治療成人Ⅱ型糖尿病（T2DM）的安全性、耐受性和可行性，Skyler等開展了一項多中心單盲隨機對照研究。研究對象：18個中心的61例應用二甲雙胍或聯(lián)合應用二甲雙胍及其它降糖藥，而血糖控制不佳的T2DM患者(HbA1c 7.0%-10.5%)。結(jié)果：靜脈注射不同劑量的BMSCs，1周后治療組血糖水平均下降；第12周時，治療組8例患者血糖水平達到相對正常水平，而對照組未出現(xiàn)達標患者(P<0.05)。研究過程中未發(fā)生嚴重的不良反應，受體沒有產(chǎn)生特異性的抗供體HLA的抗體。結(jié)論：BMSCs治療成人T2DM是安全有效的[8]。
 

骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療糖尿病并發(fā)癥

 

1、骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療糖尿病腎臟疾病（DKD）

 

      DKD是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，腎臟纖維化是DKD發(fā)生的主要因素。BMSCs對DKD大鼠腎臟纖維化具有明顯的抑制作用，可延緩腎纖維化的進程。在糖尿病動物模型中給予BMSCs移植后，可發(fā)揮腎臟保護功能，防治DKD。
 
2、骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療糖尿病心肌病
 
      研究[9]證明，通過靜脈移植的BMSCs能在糖尿病心肌病大鼠模型的心肌中定植，減少內(nèi)皮細胞功能紊亂和凋亡，誘導心肌細胞和血管的再生，改善心肌重構(gòu)和心臟功能。
 
3、骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療糖尿病周圍血管病
 
      糖尿病周圍血管病是由于高血糖、代謝異常等導致的血管硬化和斑塊形成，造成嚴重的動脈狹窄，其主要累及肢體中小動脈，病變廣泛呈階段性進展，最終可導致肢體缺血壞死，截肢(趾)率高，是糖尿病患者致殘的主要原因。
 
      患者動脈遠端血管狹窄或閉塞，血液循環(huán)差，所以常規(guī)藥物治療效果不明顯。BMSCs可分泌多種細胞因子，促進血管和神經(jīng)生成。Prochazka等[10]通過給患者下肢肌肉注射BMSCs來治療糖尿病周圍血管病，81%患者癥狀改善，顯著降低了截肢率。
 
4、骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療糖尿病骨病
 
      研究表明，糖尿病骨病中脂肪連接蛋白(APN)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、TGF-β、DF-1和損傷組織釋放的其他因子可刺激BMSCs遷移到損傷部位，在APN的作用下可轉(zhuǎn)化為成骨細胞參與組織重建。同時BMSCs移植廣泛應用于骨科其他疾病的治療，如股骨頭壞死、退行性椎間盤退變、骨關(guān)節(jié)炎等。
 

小結(jié)

 

BMSCs移植治療糖尿病及其并發(fā)癥已經(jīng)應用于臨床，并取得良好療效，但以下問題仍需進一步研究：
 
1、如何改善細胞的培養(yǎng)環(huán)境以提升細胞在體內(nèi)的生存能力和功能；
 
2、如何確定能降低血糖所需移植的BMSCs數(shù)量，實現(xiàn)個體化治療；
 
3、如何解決BMSCs移植后可能形成腫瘤的問題；
 
4、探索BMSCs在受體內(nèi)調(diào)控血糖新的作用機制；
 
5、BMSCs移植治療糖尿病的安全性和有效性仍需大樣本隨機對照研究驗證。
 
      雖然干細胞治療糖尿病及其并發(fā)癥還有許多問題亟待解決，但隨著科研技術(shù)的不斷深入以及研發(fā)投入的不斷加大，我們有理由相信，利用干細胞療法治療糖尿病及其相關(guān)疾病的新時代即將到來，人類治愈糖尿病的道路將會再向前邁進！
 
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參考文獻：
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[4]Ito T,Itakura S,Todorov I,et al.Mesenchymal stem cell and islet co-transplantation promotes graft revascularization and function.Transplantation,2010,89:1438-1445.
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[6]Ramnath RD,Maillard E,Jones K,et al.In vitro assessment of human islet vulnerability to instant blood-mediated inflammatory reaction(IBMIR)and its use to demonstrate a beneficial effect of tissue culture.Cell Transplant,2015,24:2505-2512.
[7]Malmegrim KC,de Azevedo JT,Arruda LC,et al.Immunological balance is associated with clinical outcome after autologous hematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetes.Front Immunol,2017,8:167.
[8]郎宏,戴春.骨髓間充質(zhì)干細胞對糖尿病大鼠腎臟基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達及纖維化的影響.中華實驗外科雜志,2016,33:447-452.
[9]Lupachyk S,Shevalye H,Maksimchyk Y,et al.PARP inhibition alleviates diabetesinduced systemic oxidative stress and neural tissue 4-hydroxynonenal adduct accumulation:correlation with peripheral nerve function.Free Radic Biol Med, 2011,50:1400-1409.
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