說(shuō)起心臟病，大家并不陌生。學(xué)術(shù)大師季羨林、歌王邁克爾·杰克遜、86版《西游記》的導(dǎo)演楊潔以及著名小品演員高秀敏都是因心臟病去世的。

 

 

      心臟病已成為人類健康的頭號(hào)殺手，根據(jù)國(guó)家心血管病中心組織發(fā)表的《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》，我國(guó)冠心病患者有1100萬(wàn)，肺源性心臟病患者500萬(wàn)，心力衰竭患者450萬(wàn)，風(fēng)濕性心臟病患者250萬(wàn)，先天性心臟病患者200萬(wàn)，且發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)逐年上升。因此，心臟病一直都是醫(yī)學(xué)研究的重要方向之一。

 

間充質(zhì)干細(xì)胞成為心臟病治療中的冉冉之星

 

      干細(xì)胞和祖細(xì)胞刺激心臟再生的能力已經(jīng)研究了近20多年，通過(guò)研究幾種類型細(xì)胞的表面標(biāo)記、分化能力和分泌的生長(zhǎng)因子的鑒定，發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有非常卓越的表現(xiàn)。越來(lái)越多的文獻(xiàn)支持這種方法的安全性和有效性。

 

      近期，干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（Stem Cell Translational Medicine）發(fā)表《Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease》一文［1］，匯總了全球正在開展的間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病臨床試驗(yàn)，總結(jié)出骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）已被發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)大的再生能力，通過(guò)多種機(jī)制，包括中胚層譜系分化，免疫調(diào)節(jié)、旁分泌刺激及分泌外分泌小體和微泡（這些小體本身含有強(qiáng)大的血管生成細(xì)胞因子或mRNA分子），實(shí)現(xiàn)局部微環(huán)境調(diào)整，促進(jìn)心肌細(xì)胞修復(fù)、再生及心室重構(gòu)。

 

 

      科學(xué)研究已證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為多種細(xì)胞類型，包括成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞和心肌細(xì)胞等。間充質(zhì)干細(xì)胞還被證實(shí)能夠移植到體內(nèi)并轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞、修復(fù)梗死心肌。

 

1、間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)心臟再生的影響機(jī)制，最初被認(rèn)為是通過(guò)分化心肌細(xì)胞來(lái)替換壞死的收縮心肌來(lái)實(shí)現(xiàn)。隨著研究的進(jìn)展，科研人員發(fā)現(xiàn)，與分化為心肌細(xì)胞替代壞死細(xì)胞的機(jī)制相比，間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌機(jī)制的貢獻(xiàn)可能更大——無(wú)論是旁分泌信號(hào)，還是囊泡或核內(nèi)體中的信號(hào)?？傊?，這些機(jī)制可以提高心肌細(xì)胞的存活率，減少炎癥，保護(hù)心肌功能。

 

2、間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，有助于缺血缺氧局灶區(qū)微環(huán)境調(diào)整。由間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的旁分泌因子可能對(duì)心肌產(chǎn)生多效性——改善局部血管生成，刺激心臟干細(xì)胞以及減少心肌細(xì)胞的死亡。

 

3、圖1：表明了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞影響心臟再生機(jī)制的初步研究。

 

 

圖1： MSC心臟再生的機(jī)制。最初報(bào)道的MSCs對(duì)心臟再生的影響機(jī)制是用分化的心肌細(xì)胞(圖的左側(cè))替換壞死收縮心肌。這種機(jī)制相對(duì)貢獻(xiàn)可能很小，而旁分泌機(jī)制的貢獻(xiàn)更大，無(wú)論是分泌的旁分泌信號(hào)還是包裹在微囊泡或內(nèi)小體中的信號(hào)（圖的右側(cè)）。這些過(guò)程共同改善心肌細(xì)胞存活，減少炎癥，并保留心肌功能?？s寫：CM-條件培養(yǎng)基；MSC-間充質(zhì)干細(xì)胞；SMC-平滑肌細(xì)胞。

 

4、圖2：表明了對(duì)細(xì)胞移植中理想細(xì)胞類型的研究［2］。

 

 

圖2：（1）迄今為止，臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)心臟再生方法都涉及到將具有潛在祖細(xì)胞特征的細(xì)胞移植或輸注到梗死心肌中。（2）用于外源性輸送的干細(xì)胞類型包括胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和成體祖細(xì)胞（包括心臟、骨髓和骨骼肌成肌細(xì)胞）。（3）雖然在一些設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行良好的研究中有令人鼓舞的益處信號(hào)，但對(duì)于細(xì)胞移植所用的理想細(xì)胞類型還沒有達(dá)成共識(shí)。最終，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞類型，因其自體移植，體外快速擴(kuò)增，并分化為心肌細(xì)胞是理想的選擇。

 

      心力衰竭是目前心血管疾病導(dǎo)致死亡的重要原因，目前的治療方法只能延緩疾病的發(fā)展。實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)和最近的臨床試驗(yàn)表明，以細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療可以改善心臟功能，這對(duì)心臟再生的影響正在引起極大的興奮。我們都知道，心臟再灌注的情況可以使更多的患者得以幸存，通過(guò)細(xì)胞治療可以預(yù)防、甚至逆轉(zhuǎn)心力衰竭的進(jìn)展。2015年12月于ResearchGate發(fā)表的                        《Application of Stem Cell Therapy in Cardiovascular Disease: Current Status》文章中表明：骨髓來(lái)源的祖細(xì)胞和其他祖細(xì)胞可以分化為血管細(xì)胞類型，恢復(fù)血流。類似的應(yīng)用也在評(píng)估冠狀動(dòng)脈疾病、急性冠脈綜合征，其血管重建機(jī)制已經(jīng)得到充分的證實(shí)［3］，其機(jī)制如圖3所示。這些新發(fā)現(xiàn)激發(fā)了心臟病治療界新的革命。

 

 

圖3：（1） 將培養(yǎng)的細(xì)胞注入心肌或冠狀動(dòng)脈進(jìn)行細(xì)胞治療；（2） 組織工程的方法，結(jié)合細(xì)胞和生物材料，在體外創(chuàng)造功能組織移植到心臟；（3） 在原位將非心肌細(xì)胞重編程為心肌細(xì)胞（用病毒、小分子或microRNAs完成）；（4） 小分子，如生長(zhǎng)因子或microRNAs，通過(guò)心肌細(xì)胞增殖或血管生成促進(jìn)傷口愈合。

 

      在對(duì)非缺血性心肌病患者功能再生增強(qiáng)的試驗(yàn)中［4］亦證實(shí)經(jīng)治療后隨著靶區(qū)區(qū)域壁運(yùn)動(dòng)增加，左室運(yùn)動(dòng)不足的范圍(圖4A)和嚴(yán)重程度(圖4B)均顯著降低?？偟膩?lái)說(shuō)，左室射血分?jǐn)?shù)增加了一個(gè)絕對(duì)的3.2± 4.1(圖 4c)。

 

 

圖4：在基線和3個(gè)月隨訪之間，運(yùn)動(dòng)不足區(qū)域（A），運(yùn)動(dòng)不足嚴(yán)重程度（B），和射血分?jǐn)?shù)（C）的個(gè)體變化。

 

      文中對(duì)9例定量分析（心臟MRI）患者中顯示，MRI衍生的LVEF從32.3±9.2％增加到36.7±9.7％（P=0.011），收縮末期左室容積顯示從90±53 mL / m2減少到 76±50 mL / m2（P=0.066）和舒張末期左室容積保持不變（基線時(shí)為127±61 mL / m2，隨訪時(shí)為114±56 mL / m2（P=0.110）。

 

      另外，擴(kuò)張型心肌病(DCM)也是世界范圍內(nèi)最常見的非缺血性心肌病，可導(dǎo)致心室擴(kuò)張、心肌細(xì)胞死亡、室壁變薄和纖維化。臨床療效仍然不佳，結(jié)果顯示了極佳的安全性，具有令人鼓舞的臨床改善跡象［5,6］。在8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共涉及531名參與者［7］，綜合分析表明，干細(xì)胞治療改善了左心室射血分?jǐn)?shù)（圖5），降低左室收縮末期容積（圖6）和左室舒張末期容積大小（圖7）。

 

 

圖5：擴(kuò)張型心肌病患者干細(xì)胞治療LVEF與對(duì)照組的森林圖

 

 

圖6 ：擴(kuò)張型心肌病患者干細(xì)胞治療LVESV與對(duì)照組的森林圖

 

 

圖7：擴(kuò)張型心肌病患者干細(xì)胞治療LVEDCS與對(duì)照組的森林圖

 

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病全球臨床試驗(yàn)匯總

 

      其實(shí)早在2006年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)工作隊(duì)達(dá)成共識(shí)，討論了是否需要使用自體細(xì)胞治療DCM。同年，報(bào)告了第一批人類臨床試驗(yàn)。目前，全球范圍內(nèi)在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的自體/同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病的臨床試驗(yàn)超過(guò)21項(xiàng)，具體適應(yīng)癥包括急性心梗、缺血性心臟病、心力衰竭、擴(kuò)張性心肌病，在這些臨床試驗(yàn)中，絕大多數(shù)處在臨床II期。

 

      自體/同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病臨床試驗(yàn)匯總

 

 

 

 

備注：表格內(nèi)整理的具體項(xiàng)目信息可以利用編號(hào)在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上查詢。

 

未來(lái)可期：缺血耐受人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(it-hMSC)

 

      九芝堂美科的美國(guó)合作方Stemedica公司在其位于加洲的cGMP設(shè)施中開發(fā)了臨床級(jí)別的細(xì)胞生產(chǎn)平臺(tái)BioSmartTM ，該平臺(tái)模擬細(xì)胞在人體內(nèi)的微環(huán)境，在連續(xù)低氧條件下生產(chǎn)的缺血耐受人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(it-hMSC)，無(wú)論擴(kuò)增能力、歸巢能力、組織修復(fù)能力還是炎癥調(diào)節(jié)能力均強(qiáng)于常氧環(huán)境培養(yǎng)的干細(xì)胞，如下圖所示，itMSC對(duì)傷口愈合過(guò)程中的細(xì)胞因子如EGF, bFGF,VEGF-121,IL-1β,IL-6和TNF-α的敏感性更高，因此歸巢能力更強(qiáng)，更有能力在心臟疾病治療中大顯身手。

 

 

      2018年9月12日，哈薩克斯坦衛(wèi)生部批準(zhǔn)了使用Stemedica公司生產(chǎn)的干細(xì)胞治療急性心梗的醫(yī)療技術(shù)，標(biāo)志著Stemedica生產(chǎn)的it-hMSC實(shí)現(xiàn)了上市突破，正式進(jìn)入臨床應(yīng)用。

 

      2019年，九芝堂美科與哈薩克斯坦ALTACO公司在中哈霍爾果斯國(guó)際邊境合作中心共同建設(shè)九芝堂-ALTACO 國(guó)際醫(yī)療中心，作為國(guó)際干細(xì)胞科研與臨床轉(zhuǎn)化的創(chuàng)新合作平臺(tái)。國(guó)際醫(yī)療中心將圍繞Stemedica生產(chǎn)的缺血耐受間充質(zhì)干細(xì)胞開展科研工作和臨床轉(zhuǎn)化研究。

 

      隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信干細(xì)胞療法會(huì)取得更大的進(jìn)展，為廣大醫(yī)務(wù)工作者和心臟病患者的治療帶來(lái)新的手段與希望。

 

參考資料：

[1] Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease

[2] Application of Stem Cell Therapy in Cardiovascular Disease: Current Status

[3] Stem cells in the management of heart failure: what have we learned from clinical trials?

[4] A pilot trial to assess potential effects of selective intracoronary bone marrow-derived progenitor cell infusion in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy: final 1-year results of the transplantation of progenitor cells and functional regeneration enhancement pilot trial in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy.

[5] A safety and feasibility study of cell therapy in dilated cardiomyopathy

[6] Cell therapy in dilated cardiomyopathy

[7] Efcacy and safety of stem cell therapy in patients with dilated cardiomyopathy: a systematic appraisal and meta-analysis