衰老是細(xì)胞對內(nèi)源性和外源性壓力的反應(yīng)，并限制了受損和衰老細(xì)胞的修復(fù)和更新。DNA損傷、端?？s短、致癌損傷、代謝應(yīng)激、染色質(zhì)重塑、表觀遺傳學(xué)改變和線粒體功能障礙等有害刺激均可誘導(dǎo)其發(fā)生。衰老是一個動態(tài)的過程，漸進的，多步驟的，最終不可逆。

      干細(xì)胞老化有幾個因素：端?？s短、INK4a/ARF基因位點和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的下調(diào)、DNA損傷的積累、表觀遺傳學(xué)、線粒體結(jié)構(gòu)的變化、信號通路以及全身性因素。

      在許多人類組織中，隨著年齡的增長，細(xì)胞分裂能力的下降似乎與端粒隨著細(xì)胞分裂而逐漸變短有關(guān)。端粒功能障礙通過激活細(xì)胞固有的檢查點和誘導(dǎo)干細(xì)胞的微觀和宏觀環(huán)境的改變來損害干細(xì)胞的功能。端粒的維持是基因組完整性的關(guān)鍵因素之一，端粒功能失調(diào)或功能缺陷會導(dǎo)致增殖組織再生障礙并加速衰老。

      組蛋白乙酰化控制染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響基因表達的調(diào)節(jié)。具有組蛋白脫乙?；福℉DAC）活性的酶也在衰老過程中起作用，其中最重要的是SIRT1和SIRT2，它們的表達已被證明是年齡相關(guān)的。SIRT1在MSC生長和分化中的作用隨著年齡的增長而減弱。

      線粒體DNA（mtDNA）突變的積累與衰老之間存在重要聯(lián)系。在衰老過程中發(fā)生線粒體DNA突變的積累，會導(dǎo)致呼吸鏈功能障礙。值得注意的是幾個信號通路，如腺嘌呤激活蛋白激酶（AMPK）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT通路，以及過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1，是線粒體能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子）。

      成體干細(xì)胞，存在于人體的不同組織中，為器官提供生長和再生的能力，以在其有生之年維持體內(nèi)平衡。人體組織的再生能力取決于成體干細(xì)胞取代受損組織或細(xì)胞的能力和潛能，故而干細(xì)胞的衰老，會影響機體整體的衰老。所有的衰老現(xiàn)象--組織退化--都可以被解釋為機體干細(xì)胞水平上的衰老跡象。 

      俄國科學(xué)家Alexander A.Maximow在1908年柏林的一次血液病大會上的提出干細(xì)胞的概念，并于1909年正式發(fā)表闡述干細(xì)胞內(nèi)涵的文章。但現(xiàn)代干細(xì)胞研究始于1963年，Lou Siminovitch團隊建立了檢測造血干細(xì)胞的方法，并在小鼠的骨髓中發(fā)現(xiàn)了造血干細(xì)胞（HSC）。

      骨髓中的造血干細(xì)胞分化產(chǎn)生整個免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)無法產(chǎn)生保護性免疫，伴隨著免疫系統(tǒng)的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被稱為免疫衰老。免疫衰老的一個主要特征是炎癥和抗炎網(wǎng)絡(luò)之間的失衡，伴隨著持續(xù)的低度炎癥和對自身免疫反應(yīng)的更大易感性。

      衰老細(xì)胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)和蛋白酶，這被統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。SASP因子招募免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞，并促進炎癥。

      SASP誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞募集是一個基本的生理過程，它消除了不需要的細(xì)胞，并導(dǎo)致了發(fā)育和生理上必要的組織重建。然而，如果這些促炎信號和炎癥過程沒有得到適當(dāng)?shù)恼{(diào)控，它們可能會促進病理性炎癥，比如衰老的平滑肌細(xì)胞促進血管炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞衰老也可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化中的炎癥無法消退。巨噬細(xì)胞對清除衰老細(xì)胞也是必不可少的。與年齡相關(guān)的微環(huán)境變化會改變組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞功能，表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的吞噬能力和抗原提呈能力降低。

      大多數(shù)造血干細(xì)胞（HSC）在動態(tài)平衡狀態(tài)下是靜止的，很少進行周期自我更新或分化為子代的細(xì)胞。造血過程受到內(nèi)在和外在機制的嚴(yán)格調(diào)控，這兩種機制平衡了靜止、自我更新和分化，以維持正常的多譜系細(xì)胞的穩(wěn)定和系統(tǒng)重建。

      隨著每一次細(xì)胞分裂，HSC分化為血細(xì)胞的潛能下降，同時，潛能降低的子代造血祖細(xì)胞數(shù)量增加，以彌補單個干細(xì)胞功能的喪失。因此，造血干細(xì)胞自身的大量增殖，會導(dǎo)致造血干細(xì)胞的耗竭；而靜息狀態(tài)有利于維持造血干細(xì)胞的功能和年輕態(tài)干性。

      在多種慢性和生理相關(guān)的應(yīng)激狀態(tài)下，DNA結(jié)合蛋白的抑制子1（Id1）的缺失可以保護HSC免于耗盡，并促進它們的靜止，因而靶向Id1可能會改善HSC在慢性應(yīng)激和衰老過程中的存活和功能。

      3、NK細(xì)胞顯示細(xì)胞毒作用和細(xì)胞因子分泌減少；

      4、雖然髓系細(xì)胞數(shù)量增加，但其功能降低，例如，中性粒細(xì)胞對刺激的遷移減少，巨噬細(xì)胞的吞噬活性降低；

      5、后期紅細(xì)胞生成也減少。

      人和小鼠一旦出生后，骨髓里面的MSC的含量持續(xù)下降，雖然身體機能在青春期達到巔峰，但是對于骨髓MSC來說，MSC出道面世即是顛峰！

      有趣的是，從不同解剖部位分離的脂肪MSC的功能特性出現(xiàn)不同程度的差異。肥胖環(huán)境還導(dǎo)致特定的DNA甲基化，導(dǎo)致線粒體形狀和數(shù)量的變化，從而影響脂肪MSC細(xì)胞的功能特性。與年輕的MSC共培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞表達M2表型的標(biāo)記Arg1和IL-10，而與衰老的骨髓MSC共培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞表達M1相關(guān)的TNF-α。此外，年齡依賴性的脂肪生成增加，可能通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ2（PPAR-γ2）和CCAAT/增強子結(jié)合蛋白（CCAAT/EBP）而導(dǎo)致SASP狀態(tài)。 

      不同年齡捐贈者的BM-MSC的EV在其含量和免疫特征方面顯示出顯著的年齡差異。在小鼠模型中，來自年輕MSC的胞外囊泡（EV）含有更高水平的自噬相關(guān)mRNA和sirtuins，能使得衰老造血干細(xì)胞（HSC）顯示出恢復(fù)的功能和活力。相反，來自老年捐贈者的骨髓MSC釋放SASP，促進了HSC的炎癥狀態(tài)而導(dǎo)致年輕HSC的功能損害。 

      有研究表明，自噬是維持干細(xì)胞的干性和分化能力所必需的，而自噬在干細(xì)胞老化過程中會受到損害。隨著年齡的增長，骨髓MSC和骨細(xì)胞的自噬功能減弱；自噬的激活可以緩解骨髓MSC的衰老，恢復(fù)衰老的骨髓MSC的成骨分化和增殖。自噬可以保護MSC免受過度的氧化應(yīng)激，但是，抑制自噬能減輕MSC長期培養(yǎng)過程中的衰老狀態(tài)。越來越多的證據(jù)表明，從MSC釋放的外泌體有能力挽救損傷細(xì)胞的自噬功能。

      關(guān)于自噬和衰老之間關(guān)系的現(xiàn)有數(shù)據(jù)部分是矛盾的：實際上，自噬可能會促進衰老，也可能會抑制衰老，這取決于細(xì)胞環(huán)境和壓力的種類。

      SASP是一種將細(xì)胞衰老與組織功能障礙聯(lián)系起來的新機制。衰老細(xì)胞產(chǎn)生所謂的SASP分泌體，SASP通過自分泌/旁分泌調(diào)節(jié)環(huán)路來維持和放大衰老，涉及SASP產(chǎn)生細(xì)胞和周圍細(xì)胞，即SASP負(fù)責(zé)將衰老傳遞到相鄰細(xì)胞，從而引發(fā)致命的退行性疾病，并導(dǎo)致持續(xù)的低水平慢性炎癥（定義為炎性衰老）。SASP呈現(xiàn)出一種動態(tài)的成分，包括促炎癥細(xì)胞因子（如IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8）、趨化因子、生長因子和蛋白酶（如MMP-1、MMP-3和MMP-10），它們的組合取決于細(xì)胞類型、微環(huán)境和衰老誘導(dǎo)機制。

      衰老的BMSC出現(xiàn)SASP狀態(tài)，過度釋放SASP相關(guān)的外泌體，包括IL-6、IL-8、IFN-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2、TIMP-2）；由這些分泌分子引起的全身性炎癥反應(yīng)降低了MSC的免疫調(diào)節(jié)功能，促進了癌癥進展。體內(nèi)骨髓衰老的MSC成脂分化增強，而成骨分化減弱，同時分泌外泌體（miRNA-146a）和SASP，刺激巨噬細(xì)胞的極化從M2型向M1型轉(zhuǎn)變，從而加劇了炎性衰老。

      利用LC-MS/MS蛋白質(zhì)組鑒定和隨后的基因組分析（GO）將SASP將SASP成分分為四類：細(xì)胞外基質(zhì)/細(xì)胞骨架/細(xì)胞連接、代謝過程、氧化-氧化還原因子、以及基因表達的調(diào)節(jié)。

      組織和細(xì)胞在活細(xì)胞周轉(zhuǎn)和新陳代謝過程中產(chǎn)生的所有類型的物質(zhì)，包括細(xì)胞碎片、代謝物、不完全降解或非酶處理的產(chǎn)物，被稱為“分子垃圾”。

      為了處理分子垃圾和維持體內(nèi)的動態(tài)平衡，已經(jīng)開發(fā)出幾種適應(yīng)性策略，如識別PAMP或MAMP（微生物相關(guān)分子模式），它們可以直接激活模式識別受體（PRRs）和下游的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。動物中存在被稱為“自噬/有絲分裂吞噬”的救援機制，也是為了避免體內(nèi)細(xì)胞排泄物堆積不足，但是其功能在炎癥環(huán)境中變得有缺陷，包括泛素蛋白酶體系統(tǒng)的失調(diào)和DNA損傷反應(yīng)的激活等。

      炎癥是抵御有害物質(zhì)入侵危及生命的一種防御機制。在兒童和成人時期維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但慢性炎癥是心血管疾病、糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病等年齡相關(guān)疾病的共同病理基礎(chǔ)，并可能是增加老年人大多數(shù)退行性疾病的發(fā)病率和死亡率的重要危險因素。組織微環(huán)境的變化，如細(xì)胞碎片的積累，代謝和激素信號的系統(tǒng)性變化，也可能導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)展。單核/巨噬細(xì)胞系細(xì)胞對這些與年齡相關(guān)的變化至關(guān)重要，這些變化最終導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)展。

      大多數(shù)與衰老相關(guān)的疾病都是由共同的和相互依存的條件導(dǎo)致的，這些條件包括：慢性炎癥、細(xì)胞器功能障礙、干細(xì)胞功能障礙和衰老細(xì)胞堆積。在動物模型中遺傳和藥物消除衰老細(xì)胞可以延長壽命并延緩與年齡相關(guān)的病理的發(fā)生。細(xì)胞水平上的衰老可能是炎癥的原因。隨著年齡的增長，組織中積累的衰老細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，即為“衰老相關(guān)分泌表型”（SASP），有助于炎癥的發(fā)生。

      因此，長期以來，炎癥一直被認(rèn)為是許多組織癌癥發(fā)展的驅(qū)動力。所以，清除體內(nèi)慢性炎癥很重要！

      有文章指出，目前有9種抗衰老（延緩衰老）的干預(yù)手段，即干細(xì)胞治療、消炎藥物和血清年輕因子、減少損傷細(xì)胞、增強端粒酶活性、表觀遺傳學(xué)藥物、激活機體監(jiān)視和蛋白降解系統(tǒng)、飲食限制、線粒體自噬、清除衰老細(xì)胞。