世界肝炎日|干細(xì)胞為治療肝硬化提供新途徑
肝炎是肝臟的炎癥，最常見(jiàn)的是病毒性肝炎，此外還有自身免疫和酗酒等原因?qū)е碌母窝住?/span>
病毒性肝炎分為甲、乙、丙、丁和戊型，其中乙型和丙型肝炎可以導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生，給全球帶來(lái)嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。
據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus，HBV)，其中有2.4億為慢性HBV感染者[1];我國(guó)是肝病大國(guó)，約有高達(dá)9300萬(wàn)人為慢性乙肝感染者。
在我國(guó)導(dǎo)致肝硬化最主要的因素就是乙肝，乙肝患者若不保持良好的生活習(xí)慣，會(huì)極大的增加肝硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
正常的肝和肝硬化對(duì)比圖
雖然肝移植是干預(yù)肝硬化的最有效手段，但由于肝源缺乏、手術(shù)費(fèi)用較高及術(shù)后排斥反應(yīng)等問(wèn)題，使得肝移植干預(yù)并未得到廣泛應(yīng)用。因此肝硬化干預(yù)方法研究成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)[2]。
干細(xì)胞為治療肝硬化提供新的康復(fù)途徑
干細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)、減輕炎癥反應(yīng)和損傷修復(fù)等方面有著廣闊的應(yīng)用前景。隨著對(duì)干細(xì)胞的進(jìn)一步了解及深入的研究，干細(xì)胞有望在肝硬化的治療方面發(fā)揮更大的作用。
通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞自我更新及多向分化的特性符合肝病治療的條件，干細(xì)胞注入損傷肝臟后，肝臟氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和肝壞死均明顯緩解，肝損傷程度也顯著減輕；在肝損傷患者的臨床研究中，干細(xì)胞不僅可以減緩炎癥反應(yīng)，還能改善患者免疫狀態(tài)，延長(zhǎng)其術(shù)后生存時(shí)間。因此，科學(xué)家提出了干細(xì)胞移植替代肝移植治療的思路[3]。
干細(xì)胞治療肝硬化的作用機(jī)理
干細(xì)胞移植用于治療肝硬化的研究有很多，目前公認(rèn)的作用機(jī)理主要包括以下幾個(gè)方面：
1、促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及多種細(xì)胞因子，通過(guò)改善肝臟局部微環(huán)境，來(lái)促進(jìn)肝內(nèi)實(shí)質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞的再生[4-5]。
2、免疫調(diào)節(jié)作用。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，能夠減少多種炎癥因子的分泌，阻止肝臟持續(xù)受損[6]。
3、抑制肝星狀細(xì)胞的活化，減緩肝纖維化進(jìn)程。肝星狀細(xì)胞（HSC）是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，在肝細(xì)胞炎癥等因素持續(xù)存在時(shí)，HSC被激活，激活的HSC通過(guò)增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)等方式加速肝組織的纖維化。間充質(zhì)干細(xì)胞能夠抑制肝星狀細(xì)胞的激活[7]。
4、間充質(zhì)干細(xì)胞直接分化為肝細(xì)胞。大量的研究已經(jīng)證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞可在體外分化為肝細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)同樣可分化為肝細(xì)胞，可修復(fù)肝臟的損傷[8]。
干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究進(jìn)展
截止2020年7月，在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（clinicaltrials）上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療肝病的臨床研究項(xiàng)目有170項(xiàng)，其中肝硬化有74項(xiàng)。部分已發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，干細(xì)胞對(duì)治療肝硬化具有很好的療效。
目前，我國(guó)已有5個(gè)干細(xì)胞治療肝硬化的臨床研究項(xiàng)目按照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》（國(guó)衛(wèi)科教發(fā)〔2015〕48號(hào)）的規(guī)定完成備案，大部分項(xiàng)目已經(jīng)啟動(dòng)。
與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)許多高校和醫(yī)院也對(duì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效進(jìn)行了臨床研究。
廣東省深圳市松崗人民醫(yī)院針對(duì)80例乙肝肝硬化患者納入的臨床研究結(jié)果表明，乙肝肝硬化患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞輔助治療，可以?xún)?yōu)化肝功能并抑制病情進(jìn)展，具有積極的臨床意義[9]。
山東醫(yī)專(zhuān)附屬醫(yī)院收治的失代償期肝硬化患者12例，靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞，結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植安全可行，并能夠有效改善肝硬化患者臨床癥狀，對(duì)肝組織功能具有良好的修復(fù)作用[10]。
解放軍第153醫(yī)院收治的67例失代償期酒精性肝硬化患者，對(duì)33名酒精肝肝硬化受試者（平均年齡54歲）進(jìn)行常規(guī)聯(lián)合干細(xì)胞移植，34名接受常規(guī)患者則作為對(duì)照。隨訪(fǎng)2月，觀察組血清TBIL、ALB、PT、HA水平[11]。
兩組血清肝功能指標(biāo)和HA變化比較，2個(gè)月后，干細(xì)胞組各項(xiàng)指標(biāo)較對(duì)照組改善更明顯，說(shuō)明患者肝功能顯著提高[11]。
展望
隨著利用干細(xì)胞治療肝硬化臨床試驗(yàn)的不斷增加和研究的進(jìn)一步加深，干細(xì)胞治療肝硬化的機(jī)制將得到更好的闡明。期待未來(lái)，干細(xì)胞療法能夠成為肝硬化治療的新方向，并改善我國(guó)肝硬化治療現(xiàn)狀。
