干細胞——攻克再生障礙性貧血的新利器
您知道嗎？每年的6月14日為世界獻血者日，之所以選中這一天，是因為6月14日是發(fā)現(xiàn)ABO血型系統(tǒng)的諾貝爾獎獲得者卡爾·蘭德斯坦納的生日。世界獻血者日的關(guān)注焦點是自愿無償獻血者奉獻的拯救生命的禮物。2020年世界獻血者日活動主題是“安全血液拯救生命”。
輸注血液和血液制品每年挽救數(shù)百萬生命，比如與懷孕和分娩有關(guān)的大出血婦女；因瘧疾和營養(yǎng)不良而嚴(yán)重貧血的兒童；血液和骨髓疾病、再生障礙性貧血患者、遺傳性血紅蛋白紊亂和免疫缺陷疾病患者；創(chuàng)傷、緊急情況、災(zāi)難和事故受害者以及需要外科手術(shù)的患者。
盡管對血液和血液制品的需求是普遍存在的，但獲得安全血液和血液制品面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，安全難以保證、庫存數(shù)量明顯不足。目前全世界各個國家都需要尋找新的手段來解決這個供需矛盾的問題。
今天，我們就以再生障礙性貧血為例，探索血液疾病治療的新方向。
什么是再生障礙性貧血？
再生障礙性貧血(AA) 是造血功能衰竭導(dǎo)致的全血細胞減少。再生障礙性貧血的發(fā)病原因可能是造血干細胞缺乏、骨髓微環(huán)境異常、免疫機制紊亂，而且同一患者祖細胞、基質(zhì)細胞、免疫三方面異常不是平行發(fā)生的[3]。再障患者本身的異質(zhì)性決定機制的復(fù)雜性，因此臨床上單一藥物治療AA的療效往往較差。
目前，治療AA的方法包括支持治療和目標(biāo)治療兩種。支持治療的主要手段就是抗感染治療、無菌環(huán)境保護、成分輸血、使用造血細胞生長因子（GM-CSF）及粒細胞集落刺激因子（G-CSF）等，用來預(yù)防和治療血細胞減少相關(guān)的并發(fā)癥；重型再生障礙性貧血首選強化免疫抑制治療；而目標(biāo)性治療則是補充和替代極度減少和受損的干細胞，如異基因造血干細胞移植或異體骨髓間充質(zhì)干細胞治療，以實現(xiàn)自主造血功能的改善為目的。
造血干細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞有何不同？
形象的講，如果把造血干細胞/骨髓間充質(zhì)細胞看成是一棵大樹，那么骨髓間充質(zhì)干細胞就是樹根。從分化角度看，造血干細胞是血液系統(tǒng)中的成體干細胞，其分化方向為各種血液細胞（紅細胞、白細胞和血小板等），而骨髓間充質(zhì)干細胞則是來源于中胚層的成體干細胞，具有更強的自我更新及多向分化潛能，可以分化成多種組織細胞（血管、成骨、軟骨、脂肪、神經(jīng)及肌細胞等），它們對骨髓中的造血干細胞（HSC）不僅有機械支持作用，還能分泌多種生長因子（如IL-6，IL-11，LIF，M-CSF及SCF等）來支持造血[1]。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所、血液病醫(yī)院、實驗血液學(xué)國家重點實驗室岳寒等在《再生障礙性貧血患者骨髓間充質(zhì)干細胞生物學(xué)特性的初步研究》[1] 中發(fā)現(xiàn)， AA和正常對照組 MSCs比較。
AA患者的 MSCs易向脂肪細胞分化，繼而向成骨細胞的分化減少，HSCs龕位的減少而可能引起AA患者的造血微環(huán)境的異常。不僅脂肪化后的骨髓基質(zhì)HSCs龕位的減少，研究顯示其細胞的表面黏附分子也發(fā)生改變：膠原表達降低、透明質(zhì)酸表達增加。這種改變可能直接影響基質(zhì)細胞間的相互作用而影響到造血干祖細胞的增殖和分化，參與AA的發(fā)病過程。簡要總結(jié)為以下2點：
1、骨髓脂肪化是AA骨髓最顯著的病理特征。
2、 AA 是造血功能衰竭導(dǎo)致的全血細胞減少。其發(fā)病機制復(fù)雜，早期即存在其骨髓造血微環(huán)境的支持造血功能異常。
骨髓間充質(zhì)干細胞為再生障礙性貧血患者帶來新的希望
近年來，隨著干細胞研究的不斷深入及采用骨髓間充質(zhì)干細胞移植的病例的不斷增加，再生障礙性貧血的治療看到了新的希望。
孫麗敏等發(fā)表的《骨髓間充質(zhì)干細胞治療對骨髓造血功能影響的臨床觀察》[2] 一文中表明，臨床觀察原發(fā)性再障患者( 重型 )12例，臨床應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細胞輸注治療，結(jié)果為：
1、12例患者治療3個月左右輸血間隔時間較治療前明顯延長。
2、外周血白細胞、淋巴細胞和血小板明顯恢復(fù)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義( P< 0.05)。
3、治療前后患者肝功能指標(biāo)( 谷丙轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素 ) 、腎功能指標(biāo)( 尿素氮及肌酐 ) 無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P> 0.05)。
4、治療前后患者CD4/CD8比值改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義( P< 0.05)
骨髓間充質(zhì)干細胞屬于一種骨髓非造血干細胞，其免疫調(diào)節(jié)作用強，能夠?qū)υ煅M行有效調(diào)節(jié)，防止AA患者的骨髓造血細胞被脂肪細胞取代，改善 AA患者的造血微環(huán)境，進而促使骨髓造血。
缺血耐受人骨髓間充質(zhì)干細胞是骨髓間充質(zhì)干細胞中的明星
研究表明，在全程低氧環(huán)境生產(chǎn)的缺血耐受人骨髓間充質(zhì)干細胞（it-hMSC）的擴增能力、歸巢能力、組織修復(fù)能力、炎癥調(diào)節(jié)能力均強于常氧環(huán)境培養(yǎng)的干細胞，如下圖所示，it-hMSC對傷口愈合過程中的細胞因子如EGF, bFGF,VEGF-121,IL-1β,IL-6和TNF-α的敏感性更高，因此歸巢能力更強。
常氧培養(yǎng)的MSC也有一定的炎癥調(diào)節(jié)能力，而經(jīng)過低氧培養(yǎng)獲得的it-hMSC的炎癥調(diào)節(jié)能力就更強了，因此其更有能力在再生障礙性貧血治療中大展拳腳，為再生障礙性貧血的治療帶來新希望。
九芝堂美科通過引進美國Stemedica公司全球領(lǐng)先的全程低氧臨床級干細胞制備平臺，獲得了干細胞生產(chǎn)的規(guī)?；?、標(biāo)準(zhǔn)化和可追溯性的核心技術(shù)。
九芝堂美科已在中國藥谷——北京市中關(guān)村科技園區(qū)大興生物醫(yī)藥基地建成北京市首個符合中國、美國和歐盟cGMP標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模同種異體干細胞研發(fā)生產(chǎn)基地。目前美科完成技術(shù)轉(zhuǎn)移，具備量產(chǎn)it-hMSC的能力。九芝堂美科將提供高活性的it-hMSC，助力再生障礙性貧血的治療。
參考文獻：
1、岳寒、陳磊、李靜、趙春華《再生障礙性貧血患者骨髓間充質(zhì)干細胞生物學(xué)特性的初步研究》(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院實驗血液學(xué)國家重點實驗室) 中國生物工程雜志 China Biotechnology，2005，25( 6)：20～24
2、孫麗敏、陳玲珍、王翠林《骨髓間充質(zhì)干細胞治療對骨髓造血功能影響的臨床觀察》當(dāng)代護士 1006—6411( 2012) 09—000l一02
3、熊濤、梁艷、劉敏、余卓君、張利銘、黃知平荊州市中心醫(yī)院血液內(nèi)科《骨髓間充質(zhì)干細胞治療慢性再生障礙性貧血的臨床研究》國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報 2018 年 第 24 卷 第 14 期 IMHGN，July 2018，Vol. 24 No. 14
